伤寒最严重的并发症是肠穿孔，发生率约为1.4%-4%，多见于病程第二到第三周。肠穿孔常发生于回肠末段，但亦可见于结肠或其他肠段。穿孔数目大多为一个，少数为两到三个。肠穿孔的表现为突然右下腹剧痛，伴有恶心、呕吐、出冷汗、脉搏细数、呼吸急促、意识模糊、体温和血压下降，一到两个小时后腹痛及其他症状暂时缓解，不久体温又迅速上升，并出现腹膜炎的征象，表现为腹胀、持续性的腹痛、腹壁紧张、广泛压痛及反跳痛，肠鸣音减弱或消失、腹腔内有游离气体。