十二指肠溃疡最主要病因是幽门螺旋杆菌感染，幽门螺旋杆菌感染是胃癌的一个致病因素。十二指肠球部溃疡还有一些别的发病机制，包括吸烟饮酒，包括进食一些非甾体类抗炎药物导致十二指肠球部黏膜的损伤，还有一些十二指肠胃反流导致的。在难治性的胃溃疡当中，胃溃疡病人有可能发生癌变，十二指肠球部溃疡几乎不癌变。