苯丙酮尿症的发病原因，是因为苯丙氨酸是人体的必需氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，另一部分通过苯丙氨酸羧化酶作用转变为酪氨酸，仅有少量的苯丙氨酸经过次要代谢途径在转氨酶的作用下转变为苯丙酮酸。

由于患儿苯丙氨酸羧化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转变成酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增高，通过旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，高浓度的苯丙氨酸及其代谢产物，从而导致脑损伤，这就是它的发病原因。